Tới năm 2005 An-124 đã gặp bốn vụ tai nạn nghiêm trọng, với tổng cộng 50 thương vong, diễn ra trong khoảng giữa năm 1992 và 1997:

1. CCCP-82002, thuộc Antonov Airlines lao xuống đất gần Kiev, Ukraina ngày 13 tháng 10 năm 1992 trong chuyến bay thử. 8 người thiệt mạng.
2. RA-82071, thuộc Aviastar Airlines lao vào một ngọn núi tại 11.000' trong khi chuẩn bị hạ cánh tại Kerman, Iran ngày 15 tháng 11 năm 1993. 17 người thiệt mạng.
3. RA-82069, thuộc sở hữu Aeroflot nhưng do Ajax điều hành, đâm xuống đất tại Torino, Italia, trong chuyến bay vòng ngày 8 tháng 10 năm 1996. 2 người thiệt mạng.
4. RA-82005, do Không quân Nga điều hành, đâm xuống đất sau khi cất cánh tại Irkutsk, Nga, ngày 5 tháng 12 năm 1997. 23 người thiệt mạng.[11]

Các vụ tai nạn nhỏ của An-124 gồm:

1. UR-82029, thuộc sở hữu của Antonov Airlines đã chạy quá đường băng tại Windsor, Ontario khi đang hạ cánh trong tuyết đêm ngày 18 tháng 12 năm 2000. Nó dừng lại khi đã vượt quá đường băng 340 feet sau khi hạ cánh cách điểm đầu đường băng 25, đường băng này dài 7850. Không ai trong số 20 người trên máy bay bị thương, và máy bay bị hư hại nhẹ.[12]